La exposición a ciertas sustancias químicas durante el embarazo interrumpe el desarrollo del cerebro

Cada año, solo en los Estados Unidos, miles de nuevos compuestos quimicos son producidos. Se unen a las decenas de miles ya comercialmente accesible.

Estas sustancias se utilizan en la composición de una amplia gama de productos, incluidos, entre otros, derivados del plástico, que ahora se sabe que ingresan a los organismos vivos a través de varias rutas: el agua que absorben, los alimentos que comen o incluso el aire que respiran.

Es cierto que, en la vida cotidiana, los niveles de exposición a sustancias químicas individuales son a menudo inferiores a los valores límite legales, determinados experimentalmente. Pero el problema es que estas exposiciones individuales no siempre reflejan los riesgos que estos productos representan para la salud humana.

De hecho, las sustancias químicas que, tomadas por separado, tienen un efecto limitado, pueden tener efectos mucho más nocivos. cuando está presente en mezclas complejas.

este “efecto coctel” fue nuevamente destacado por un estudio publicado este año en la revista Science.

Al combinar datos de estudios epidemiológicos con experimentos realizados en modelos celulares y de animales acuáticos, un grupo de investigación internacional, del que formamos parte, ha demostrado que la alteración hormonal inducida por la exposición a una mezcla de ocho sustancias químicas en el día a día tiene un impacto en el desarrollo del cerebro y la adquisición del lenguaje en los niños. Volvamos sobre estos resultados y sobre las perspectivas que abren.

Una cohorte para estudiar el impacto de los productos químicos en los niños por nacer

A diferencia de la mayoría de los estudios anteriores, que se habían centrado en los efectos de compuestos individuales, el trabajo en el que participamos tenía como objetivo analizar las consecuencias de la exposición a una mezcla de compuestos químicos con propiedades de alteración endocrina, niveles de exposición reales.

Para que conste, los disruptores endocrinos son sustancias capaces de interferir con el funcionamiento de las hormonas (mensajeros químicos), y esto, en concentraciones extremadamente bajas. Las consecuencias de estas interacciones son potencialmente muy perjudiciales, ya que las hormonas están involucradas en un gran número de procesos fundamentales: proliferación y migración celular durante el desarrollo fetal, metabolismo, reproducción, estrés, nutrición, sueño, etc.

Nuestros resultados se obtuvieron utilizando datos del estudio de cohorte SELMA, realizado en la Universidad de Karlstad, Suecia. Este estudio sigue a aproximadamente 2 parejas madre-hijo desde el embarazo temprano, hasta el parto y hasta que el niño llega a la edad escolar.

El objetivo general de SELMA es estudiar el impacto de la exposición a sustancias químicas que se sospecha o se ha demostrado que alteran el sistema endocrino al principio del embarazo en la salud y el desarrollo del niño más adelante en la vida. Como recordatorio, el estudio SELMA ya ha permitido establecer un vínculo entre la exposición a diferentes sustancias químicas y la desarrollo sexual infantil, problemas respiratorios, desarrollo cognitivo y crecimiento durante la infancia.

La originalidad del enfoque, que dio lugar a una publicación en la revista científica Science, es haber integrado no solo datos epidemiológicos como el del estudio SELMA, sino también datos de toxicología experimental y finalmente proponer un nuevo enfoque para evaluar el riesgo asociado con exposición a mezclas. Para ello, este trabajo se llevó a cabo en tres etapas.

Identificación de la mezcla química

En primer lugar, la sobrerrepresentación de una mezcla de ocho sustancias químicas en la sangre y la orina de las mujeres embarazadas de la cohorte SELMA se correlacionó con el retraso del lenguaje en los niños a los 30 meses de edad (menos de cincuenta palabras habladas). Se sabía que varios de los constituyentes de esta mezcla tenían efectos disruptores endocrinos.

Este fue, por ejemplo, el caso de El bisfenol A (un compuesto utilizado para fabricar plásticos y algunas resinas epoxi) o algunos compuestos químicos perfluorado (utilizado en una gran cantidad de productos de consumo e industriales, desde cosméticos hasta espuma contra incendios y ropa impermeable). Otros compuestos de esta mezcla, como ciertos ftalatos (ftalato de dietilo, ftalato de dibutilo y ftalato de bencilo y butilo), se habían asociado con retraso del lenguaje en niños a los 30 meses por investigaciones previas.

Estos efectos se habían identificado previamente a través de una investigación de asociación realizada en cada producto individualmente. Esta vez, el objetivo era determinar sus efectos como mezcla. Una vez que se identificó la mezcla, los químicos la recrearon para estudiarla con más detalle.

Estudio experimental

Después de este primer paso de identificación, los científicos realizaron experimentos para estudiar el modo de acción de la mezcla de productos químicos. Para ello utilizaron varios modelos experimentales, con el fin de identificar las dianas moleculares a través de las cuales esta mezcla podría actuar en el organismo.

El objetivo era evaluar su capacidad para interrumpir la regulación mediada por hormonas, pero también genes implicados en el desarrollo del cerebro o asociado con deterioro cognitivo e intelectual a niveles de exposición relevantes para los seres humanos.

Este paso se llevó a cabo en particular en organoides de cerebro humano (cultivos de células capaces de organizarse para reproducir determinadas funciones de los tejidos del órgano que representan. Están en una especie de "mini-órganos", nota del editor). Gracias a estas herramientas ha sido posible reproducir los principales aspectos del desarrollo de nuestro cerebro. De este modo, los investigadores pudieron, por primera vez, estudiar directamente los efectos moleculares de esta mezcla de sustancias químicas en el tejido cerebral fetal humano.

Los modelos informáticos también han permitido analizar los efectos de la mezcla en redes de genes implicados en la diferenciación de las neuronas y regulados por numerosas hormonas, en particular hormonas tiroides. En este mismo estudio, se pudieron demostrar aspectos de la alteración de la tiroides y la alteración del comportamiento de natación en un anfibio y en un pez cebra.

A continuación, se analizaron los datos obtenidos en todos estos modelos experimentales para identificar las vías hormonales que se alteran principalmente. Los resultados revelaron una conservación de las propiedades disruptivas de la mezcla química en vertebrados.

Hallazgos preocupantes

En tercer lugar, los resultados de estos estudios experimentales se utilizaron para desarrollar nuevas herramientas para evaluar los riesgos asociados con la exposición a mezclas de productos químicos.

Todo este trabajo ha permitido demostrar que, en concentraciones realistas, la mezcla de productos estudiada interrumpe redes reguladoras bajo influencia hormonal en los organoides del cerebro humano como en modelos animales. Xenopus hojas et danio rerio.

Al analizar los datos epidemiológicos, pudimos mostrar que hasta el 54% de los niños habían experimentado exposiciones prenatales por encima de los niveles considerados preocupantes en nuestro estudio (que se determinaron experimentalmente).

Los niños en el decil superior de exposición tenían un riesgo 3,3 veces mayor de retraso en el lenguaje que los del decil inferior (el retraso en el lenguaje se eligió como criterio de valoración porque es un marcador de discapacidad intelectual temprana).

Una de las principales vías hormonales afectadas es la de hormonas tiroideas. Sabiendo que los niveles óptimos de hormonas tiroideas maternas son necesarios al principio del embarazo para el crecimiento y desarrollo del cerebro, no sorprende que exista una asociación entre la exposición prenatal a estos productos y el retraso en el habla.

Estos resultados demuestran que es imperativo cambiar el enfoque para tener en cuenta las mezclas de productos químicos al evaluarlos. El uso de nuevas herramientas para analizar el riesgo vinculado a la exposición a mezclas (en lugar de a compuestos individuales) podría haber evitado que el 54% de los niños estuvieran expuestos en el útero a niveles juzgados retrospectivamente, a la luz de los resultados de este preocupante estudio.

Adaptar la legislación para evaluar mejor los riesgos

Este trabajo demuestra que el riesgo identificado por esta investigación solo puede detectarse considerando los productos no uno por uno, sino como un "cóctel", ya que los efectos de las sustancias químicas en mezclas complejas pueden diferir de sus propiedades individuales.

Este es un punto importante porque, en la actualidad, la evaluación de riesgos aborda exclusivamente los efectos de sustancias químicas individuales.

Además, los efectos biológicos de los disruptores endocrinos pueden manifestarse a dosis muy por debajo de los valores límite establecidos por las pruebas de toxicología convencionales. Sin embargo, la legislación actual no tiene suficientemente en cuenta el carácter de “perturbador endocrino” de determinadas sustancias. A modo de ilustración, es solo a partir de 2018 que los textos permiten la identificación de disruptores endocrinos. Y de nuevo, sólo el los productos fitosanitarios biocidas se refieren.

Los investigadores han estado tratando de aclarar los modos de acción de los disruptores endocrinos y medir sus efectos sobre la salud (humana y animal) durante más de 30 años. Nuestro trabajo demuestra que la combinación de datos epidemiológicos y resultados experimentales es una forma prometedora de mejorar nuestra comprensión de estos contaminantes muy específicos. Quedará entonces por adaptar la legislación en consecuencia.

Jean-Baptiste Fini, Profesor del MNHN, Museo Nacional de Historia Natural (MNHN) et Bárbara Demeneix, Profesor Fisiología, Endocrinología, Museo Nacional de Historia Natural (MNHN)

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