Trisomía 21: una hormona abre nuevas vías de tratamiento

Las personas con trisomía 21 tienen deficiencias cognitivas muy debilitantes. Un estudio piloto cuyos resultados se publicaron en la revista Science revela el importante papel que juega una hormona, la GnRH, en estos problemas cognitivos. Vincent Prévot, neuroendocrinólogo del Inserm, y Nelly Pitteloud, endocrinóloga de la Universidad de Lausana, supervisaron esta investigación, que podría abrir nuevas vías terapéuticas. 

La conversación: ¿Qué es la GnRH, la hormona en la que se centra su investigación?

Vicente Prévot: La hormona liberadora de gonadotropina, o GnRH, es la hormona reproductiva clave en todos los mamíferos, incluidos los humanos. Pero su papel no termina ahí.

Es una neurohormona, es decir, una hormona secretada por ciertas células nerviosas, las neuronas GnRH. A diferencia de otras neuronas, estas no se originan en el cerebro, sino en la cavidad nasal. Luego migran a las regiones cerebrales durante la formación del embrión. Inhumanos, hay unos 10, que son muy pocas (se estima que el cerebro humano tiene alrededor de cien mil millones de neuronas, nota del editor).

Durante el desarrollo, las neuronas GnRH colonizan el cerebro. Algunos se detienen a nivel del bulbo olfatorio, otros migran a ciertas regiones de la corteza. Alrededor de 2000 migran hacia el hipotálamo.

Aunque son pocas y están dispersas por todo el cerebro, las neuronas GnRH funcionan de forma coordinada para secretar "pulsos" de GnRH. Estos picos hormonales serán percibidos por la pituitaria como otras tantas señales de activación. En respuesta, esta glándula segregará otras hormonas, llamadas gonadotropinas, como la LH (Luteinizing Hormone, hormona luteinizante), que actuará sobre las gónadas (ovarios y testículos), favoreciendo su crecimiento y la producción de gametos.

Más allá de este papel central en las funciones sexuales, también se ha establecido un vínculo entre las neuronas GnRH y el olfato. De hecho, en algunas personas no se produce la migración de las neuronas GnRH. Entonces observamos no sólo una ausencia de pubertad, sino también anosmia, es decir, una incapacidad para percibir los olores.

Más allá de estas dos funciones ya conocidas, por primera vez, nuestro trabajo reveló la importancia de la GnRH en otra área: la cognición.

Al administrar GnRH a personas con síndrome de Down en un pequeño ensayo clínico piloto "abierto" (los participantes y los miembros del equipo clínico saben que están recibiendo el medicamento, no se les administra un placebo), hemos observado una mejora en sus capacidades cognitivas. Estos resultados confirmar lo que habíamos observado en un modelo animal de esta condición, concretamente en ratones.

TC: ¿Por qué decidiste interesarte por esta hormona en el contexto de la trisomía 21?

VP: Sabíamos que en la trisomía 21 las características clínicas de la enfermedad, es decir su manifestación, se agudiza en el momento de la pubertad. Durante su primera infancia, los pacientes con síndrome de Down son capaces de percibir olores. Sin embargo, pierden esta habilidad con bastante rapidez en la pubertad.

Del mismo modo, si antes de la pubertad las capacidades de aprendizaje de los niños con síndrome de Down son aproximadamente equivalentes a las de otros niños, sus trastornos cognitivos empeoran durante este período de la vida, o justo después.

Una segunda razón nos hizo investigar la trisomía 21: sabíamos que el promotor de la GnRH (la parte del ADN que controla su nivel de expresión) depende de varios microARN que se encuentran en el cromosoma 21, presente por triplicado en esta condición. También hemos demostrado anteriormente que varios de estos microARN jugaron un papel fundamental en el control del promotor de la GnRH después del nacimiento.

Si este "interruptor" ya no funciona correctamente, las personas tendrán deficiencias de GnRH. Esto es quizás lo que ocurre en los pacientes con síndrome de Down: el hecho de que los genes que codifican estos micro-ARN de control estén presentes en 21 copias podría perturbar las neuronas GnRH.

Para verificar estas hipótesis, comenzamos estudiando los efectos de la GnRH en un modelo de ratón con síndrome de Down que imita los efectos del síndrome de Down en humanos. Estos roedores presentan notablemente problemas de olfato y disminución de la cognición en la edad adulta.

Administramos GnRH a estos ratones modelo, en dosis y bajo condiciones (pulso) cercanas a las que ocurren en ratones salvajes (sanos). Resultado: el simple hecho de restablecer una tasa normal de producción de GnRH a estos animales resultó en una mejora en su rendimiento olfativo y cognitivo. Esta experiencia fue la clave para pasar a la clínica, es decir, en humanos.

TC: Esta transición sucedió muy rápido. ¿Es porque la GnRH ya se usaba como tratamiento para otras indicaciones?

Nelly Pitteloud: Por cierto. La GnRH es comúnmente administrada por endocrinólogos reproductivos para restaurar la fertilidad en pacientes que tienen una deficiencia congénita de esta hormona. Son tratamientos en los que tenemos mucha experiencia: sabemos que son bien tolerados, tienen pocos efectos adversos, no plantean problemas de toxicidad, etc.

Dados estos elementos, recibimos luz verde de la Comisión de Ética en menos de un año. Después de esta autorización, comenzamos a reclutar pacientes. Inmediatamente abrimos el estudio a hombres y mujeres, pero no teníamos solicitudes de pacientes que cumplieran con los criterios de inclusión (en particular porque los encuestados no debían estar en tratamiento hormonal). Por lo tanto, nuestro trabajo se centró solo en hombres de 20 a 50 años (siete en total).

La idea era administrar GnRH de acuerdo con métodos que imitaran lo que estaba sucediendo en personas sin síndrome de Down, luego medir cualquier cambio usando una prueba cognitiva (la prueba MoCA, Evaluación Cognitiva de Montreal, elegida porque es corta y adaptada a personas con problemas intelectuales y déficit de atención) y exámenes de resonancia magnética funcional (fMRI) realizados antes y después de un tratamiento de 6 meses.

¿Por qué resonancia magnética funcional? Porque sabemos que en la población sin síndrome de Down existen conexiones, en reposo, entre las áreas visuales situadas en la parte posterior del cerebro y la corteza sensoriomotora, que se encuentra en una posición más anterior. Pero en pacientes con trisomía 21, estas conexiones están alteradas: algunas son mínimas, otras son demasiado importantes.

En concreto, se dotó a los participantes de un pod (depósito formado por una pequeña cánula que pasa por debajo de la piel) similar al que se utiliza para administrar insulina a los diabéticos, pero que contenía GnRH. La administración de la neurohormona se realiza a través de un "gestor", una especie de computadora que enviará la orden de inyectar la cantidad requerida de GnRH entre descansos de dos horas (a diferencia de vainas diabéticos, que difunden insulina continuamente). Después de seis meses de tratamiento, se volvió a evaluar su rendimiento cognitivo, se realizó una nueva resonancia magnética y se compararon los datos con los obtenidos antes del tratamiento.

TC: ¿Qué mostraron sus resultados?

NOTARIO PÚBLICO: Sobre todo, que el tratamiento había sido bien tolerado, sin efectos adversos.

Después de seis meses, vimos mejoras en los resultados obtenidos en la segunda prueba cognitiva. Sin embargo, recibimos estos datos iniciales con cautela, porque nuestro estudio no incluye un brazo de control "aleatorizado".

Cabe señalar que los estudios clínicos pueden estar sujetos a sesgos. Uno puede imaginar, por ejemplo, que las personas que atienden a los pacientes y quieren que el tratamiento funcione inconscientemente influyen en los resultados, o que los pacientes que saben que están recibiendo un tratamiento pueden estar sujetos al efecto placebo. O que, cuando vuelvan a los 6 meses para hacerse el segundo test cognitivo, el hecho de conocer el equipo clínico, los lugares, les puede tranquilizar; menos estresados ​​que la primera vez, podrían obtener mejores resultados en las pruebas, sin relación con el tratamiento.

Para reducir estos sesgos, la investigación clínica utiliza los llamados estudios “aleatorizados”. Los participantes se dividen por sorteo en dos grupos (hablamos de “brazos”). En uno reciben el fármaco, en el otro un placebo. Si hay sesgos en el estudio, se encontrarán en ambos brazos.

Los datos de las imágenes de resonancia magnética funcional, sin embargo, resultaron ser consistentes con estos resultados iniciales: los neurorradiólogos que los analizaron nunca habían visto esto. En ese momento, pensamos que efectivamente algo estaba pasando.

De hecho, de los siete pacientes, seis mostraron una mejora en sus capacidades cognitivas de alrededor del 10 al 30%. Su representación en 3D había mejorado, al igual que su capacidad para comprender instrucciones y su atención. La disparidad observada en los resultados podría explicarse en particular por el hecho de que inicialmente los rendimientos cognitivos de los pacientes eran muy diversos.

Sin embargo, no se observó ninguna mejora en su sentido del olfato. Sin embargo, este punto es bastante difícil de evaluar en pacientes afectados por una discapacidad intelectual.

Las resonancias magnéticas también revelaron que se habían restablecido algunas conexiones, particularmente en las áreas visuales y en la corteza sensoriomotora. El nuevo "mapeo" cerebral obtenido después del tratamiento demostró ser más cercano al de los sujetos no trisómicos 21. Esto se corresponde bien con las mejoras clínicas observadas. Curiosamente, estos cambios también se observaron en la persona cuya prueba cognitiva no mejoró significativamente.

TC: ¿Sabemos qué sucede después de suspender el tratamiento?

NOTARIO PÚBLICO: No, aún no lo sabemos. Hasta el momento, solo tres pacientes han completado sus 6 meses sin tratamiento. Volvieron a tomar la prueba cognitiva y la resonancia magnética, pero no tendremos los análisis de estos nuevos datos hasta dentro de unos 3 meses.

Sin embargo, se puede especular que probablemente habrá una disminución. Sin embargo, esto queda por confirmar.

TC: ¿Estos resultados abren una nueva vía terapéutica para mejorar la vida de los pacientes con síndrome de Down?

NOTARIO PÚBLICO: Los testimonios del entorno de algunos de los pacientes parecen dar fe de una mejora en su calidad de vida. Pero por muy alentadores que sean estos resultados y testimonios, aún queda mucho por hacer para confirmar este trabajo.

Ahora vamos a montar un ensayo clínico más grande, reclutando a 60 participantes (esta cifra fue determinada por nuestros estadísticos sobre la base de los resultados obtenidos durante este primer estudio piloto), incluidas mujeres. Es importante destacar que este nuevo ensayo contendrá un grupo de control aleatorio, de modo que nadie sepa quién recibe GnRH y quién recibe placebo, ni los pacientes ni los miembros del equipo clínico.

Seamos claros: si estos resultados preliminares parecen prometedores, debemos ser muy cuidadosos. Esto no quiere decir que la GnRH pueda restaurar por completo las capacidades cognitivas de las personas con trisomía 21. De hecho, aunque nuestro trabajo demuestra que la GnRH desempeña un papel en la cognición, esta hormona no es, ni mucho menos, el factor esencial en los seres humanos.

Como prueba, la gran mayoría de los pacientes sin síndrome de Down que tienen un problema congénito de los receptores de GnRH generalmente no presentan una discapacidad intelectual. Esto sugiere que existen mecanismos de compensación.

VP: Debe entenderse que hay dos escenarios con respecto a la deficiencia de GnRH. Es posible que el receptor de la hormona no esté presente en los primeros años de vida, como en pacientes con afecciones congénitas. En este caso, el cerebro probablemente se adapte.

En otros casos, como la trisomía 21, el sistema GnRH funciona correctamente durante un período de vida y luego comienza a funcionar mal. Entonces, el cerebro no logra adaptarse, lo que desencadena problemas cognitivos. En los individuos afectados, la GnRH parece jugar un papel más importante en la cognición que en los afectados por una deficiencia congénita. Lo hemos visto en otros trabajos, en ratones. Al inhibir, en ratones normales, los receptores de las neuronas GnRH, estos desarrollan deficiencias cognitivas y olfativas tan pronunciadas como las de los ratones con síndrome de Down.

Se sospecha que estos mecanismos también podrían tener un papel en el envejecimiento patológico del cerebro, o incluso en ciertas enfermedades neurodegenerativas, como la enfermedad de Alzheimer. Se está trabajando para aclarar el papel de la GnRH en estos escenarios.

Una cosa es cierta: por muy importante que sea esta neurohormona, no es una molécula milagrosa que mejoraría, restauraría o protegería la cognición, sino una pieza importante de un complejo rompecabezas hormonal. Este trabajo sugiere que restaurar, en pacientes con síndrome de Down, el ritmo biológico de su liberación tal como existe en personas sanas podría permitir movilizar su reserva cognitiva.

Vicente Prévot, Director de Investigación en Neuroendocrinología y Neurociencias, Inserm et Nelly Pitteloud, Profesor de la Universidad de Lausana - Jefe de Departamento, Endocrinología, Diabetología y Metabolismo en el Centre hospitalier universitaire vaudois (ChuV), Universidad de Lausana

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